Accueil » Infos médicales » L’état de la recherche clinique dans la maladie de Parkinson

Par le Professeur Pierre Pollak,

Chef du Service Neurologie des Hôpitaux Universitaires de Genève

verveau2 La maladie de Parkinson

Un syndrome est un ensemble de symptômes. Pour la maladie de Parkinson, le ralentissement moteur est le premier des symptômes, on parle d’akinésie. Il s’agit du temps que l’on met entre la décision d’exécuter un mouvement et le mouvement lui-même ; mais ce dernier est aussi ralenti, on parle alors de bradykinésie. Ce symptôme est essentiel pour diagnostiquer une maladie de Parkinson mais n’est pas suffisant. En effet, si je suis fatigué ou dépressif, je vais moins vite et ce ralentissement ne suffit pas à parler de syndrome parkinsonien. Il faut qu’il y ait un autre symptôme, au moins un, soit de la rigidité – d’où l’importance de l’examen clinique qui permet d’apprécier une hypertonie, une résistance au mouvement passif – soit un tremblement. Et il s’agit d’un tremblement de repos qui s’arrête lors du mouvement.

 cerveauLes causes de la maladie de Parkinson

A ce syndrome, on cherche des causes qui en expliqueraient le déclenchement. Le mécanisme de la maladie est bien connu : depuis une cinquantaine d’années, on sait qu’il y a des lésions particulières dans le cerveau ; dans celui d’un patient parkinsonien, les cellules dopaminergiques ont disparu pour plus de la moitié d’entre elles dès le début des troubles moteurs. On connaît aujourd’hui le degré de perte des cellules dopaminergiques, on sait que ces cellules se situent dans la substance noire du cerveau, mais on ne connaît pas les raisons pour lesquelles ce phénomène survient : pourquoi certaines personnes ont-elles une vulnérabilité de ces cellules ?

Il semble que les causes soient multiples et elles sont peut-être aussi nombreuses que le nombre de personnes touchées. Actuellement, on ne connaît pas l’origine de la maladie.

 L-DopaAu microscope, néanmoins, il est possible d’observer les cellules dopaminergiques qui subsistent et l’on peut y voir des corps de Lewy. Ceux-ci contiennent en abondance une protéine particulière, l’alpha-synucléine, qui s’y accumule. Il reste pourtant encore beaucoup de mystères : pourquoi cette protéine, qui joue un rôle habituellement dans la transmission des messages entre les neurones, s’accumule-t-elle ? Pourquoi le neurone, lorsque cette protéine s’accumule, se met-il à moins bien fonctionner ? Cette accumulation est-elle responsable de la mort des neurones ? On a récemment démontré que de l’alpha-synucléine anormale pouvait se propager de neurone à neurone et ainsi participer à l’extension des lésions comme une infection. Beaucoup de recherches sont donc centrées sur l’élucidation des mécanismes qui conduisent à la mort prématurée de certains neurones, notamment dopaminergiques.

 cerveau.3Les facteurs de la maladie de Parkinson

Il y a deux types de facteurs – on le sait depuis une vingtaine d’années – qui peuvent déclencher une maladie de Parkinson : des facteurs génétiques et des facteurs d’environnement. Nous avons chacun un terrain particulier – notre propre génome, notre composition innée qui forme notre individuation : 20.000 gènes qui produisent des protéines et sur lesquels interviennent des causes extérieures qui peuvent déclencher la maladie. On pense que les gènes expliquent au moins un tiers de la causalité des maladies de Parkinson.

 cerveau parkinsonLa génétique

Une bonne quinzaine de mutations génétiques ont maintenant été identifiées. Certaines déclenchent la maladie de façon systématique mais le cas le plus fréquent consiste simplement en une modulation de la vulnérabilité des cellules dopaminergiques. Pour la plupart des patients, on pense qu’il existe une combinaison de formes variables de gènes, et la maladie peut apparaître lors d’une absence de gènes favorables et une présence de gènes défavorables. Voici deux exemples. Si l’on a une mutation complète de la parkine, par exemple, on est sûr de développer une maladie de Parkinson. C’est une mutation rarissime, qui provoque une maladie de Parkinson très particulière, qui commence jeune, le plus souvent avant 30 ans. Mais il existe aussi une autre mutation génétique – la LRRK2 – que certains malades ont mais que l’on peut avoir sans développer la maladie. On rencontre également quelques très rares familles de parkinsoniens – 5 % des patients. On peut parler de cas familiaux lorsque l’on peut dessiner un arbre généalogique expliquant le mode de transmission de la maladie.

 cellule nerveuseL’environnement

De la même façon que des gènes peuvent déclencher une maladie de Parkinson, certains toxiques dans l’environnement peuvent également jouer ce même rôle. Mais il en est de l’environnement comme de la génétique : il est rare que ce soit tout blanc ou tout noir. La toxicité de certains pesticides est aujourd’hui avérée, comme la roténone, cependant il faut des doses vraisemblablement importantes pour provoquer une maladie.

 labo-eprouvettes parkinsonSi la recherche génétique a fait d’immenses progrès ces dernières années, les grandes enquêtes épidémiologiques – habitudes alimentaires, modes et lieux de vie – n’ont pas eu le même succès. On comprend simplement que si, pour une même mutation génétique chez un individu, l’un développe une maladie de Parkinson et l’autre non, les causes extérieures ont une partie à jouer. La question de la causalité de la maladie de Parkinson est fondamentale. Il faut pouvoir détecter une maladie avant son apparition pour l’empêcher de se développer. Ce travail de recherche – tant au niveau fondamental, biologie cellulaire et moléculaire, qu’au niveau épidémiologique – est essentiel, pour trouver des molécules neuroprotectrices. Quand, pourquoi, comment certaines cellules du système nerveux meurent-elles prématurément ?

 verveau2Les stades de la maladie : chacun a sa maladie de Parkinson

De grands progrès ont été faits dans la description de la maladie. On posait autrefois le diagnostic à l’apparition des troubles moteurs – raideur de l’épaule, du bras, tremblement. Et puis avec l’âge, en général après 65 ans, on reconnaissait chez certains patients, pas tous, l’apparition d’autres troubles liés à la maladie.

 On sait aujourd’hui qu’il y a des stades avant l’apparition des premiers symptômes moteurs. Chez les patients qui ont une mutation génétique en particulier, l’étude de ces symptômes pré-moteurs est intéressante pour connaître les signes avant-coureurs de la maladie.

 Le stade pré-moteur

trouble odoratLa baisse de l’odorat fait partie de ces symptômes pré-moteurs : elle touche près de 75 % des patients. Des troubles comportementaux du sommeil paradoxal sont aussi caractéristiques de ce stade. La moitié des personnes ayant des troubles de ce type ont développé une maladie de Parkinson dix ans après, 75 % vingt ans après ! Le sommeil paradoxal est celui qui est associé aux rêves élaborés. Il faut savoir que, normalement, quand on rêve, on ne bouge pas, on est comme paralysé, seuls les yeux bougent. Or, dans ces troubles du sommeil paradoxal, les patients vivent littéralement leurs rêves – c’est ce que rapportent les conjoints pendant les consultations. Il y aurait dans une structure du tronc cérébral, impliquée dans la paralysie du corps accompagnant le rêve, des lésions cellulaires très précoces, précédant celles responsables des troubles moteurs.

 trouble digestifParmi les symptômes pré-moteurs, on parle aussi souvent de troubles végétatifs : on sait maintenant que l’intestin peut se ralentir avant le début de l’akinésie. Mais on sait aussi que 50 % de la population se plaint de constipation. Ce symptôme est donc plus facile à interpréter a posteriori.

 Des troubles urinaires peuvent également apparaître de façon précoce, les malades parkinsoniens se plaignant d’urgences urinaires parfois incontrôlables, liées à une hypertonie de la vessie.

 Au point de vue cardiovasculaire, il peut y avoir une régulation imparfaite du rythme cardiaque et de la tension artérielle dès le début de la maladie. Enfin, si l’on visualise le système nerveux par scintigraphie, on peut très bien mettre en évidence des lésions dopaminergiques avant les premiers symptômes moteurs.

 trouble de la marcheLe stade moteur

Quand les troubles moteurs apparaissent, la moitié des cellules dopaminergiques ont déjà disparu. La raison pour laquelle on ne se rend compte de rien pendant assez longtemps est due à la plasticité du cerveau : en effet, lorsqu’il y a perte cellulaire, les autres cellules travaillent davantage et compensent. Ainsi, quand les symptômes moteurs commencent, l’imagerie du système dopaminergique est déjà pathologique.

 Il n’est pas impossible qu’un dépistage des lésions dopaminergiques par imagerie soit un jour mis en place régulièrement sur l’ensemble de la population, dès lors qu’un traitement de type neuroprotecteur aura été découvert. On proposerait à des sujets sains une scintigraphie du système dopaminergique – comme les femmes font des mammographies tous les deux ans après 45 ans, puisque l’on sait que, pour le cancer, plus tôt il est détecté, meilleur est le pronostic. Ce sera peut-être le cas un jour pour les maladies neurodégénératives.

tremblementL’hétérogénéité de la maladie de Parkinson

Il existe plusieurs formes de maladie de Parkinson : les formes plutôt rigides, d’autres à tremblement prédominant, pour lesquelles la pente évolutive est moins rapide et la perte de cellules dopaminergiques moindre.

 Ensuite, lors du développement de la maladie, certains troubles, liés à la perte des cellules dopaminergiques, répondent bien à la L-Dopa mais d’autres répondent moins bien aux m édicaments dopaminergiques. En effet, au début de la maladie, les troubles moteurs sont liés aux lésions de la substance noire, et elles vont s’étendre à l’ensemble du cerveau, avec une variabilité de topographie propre à chaque patient.

 parkinsonLes maladies sont différentes selon l’âge auquel elles se déclenchent. Dans le cas des maladies qui débutent jeunes, les patients sont essentiellement handicapés par les troubles moteurs et les complications de la dopathérapie. Les autres troubles n’apparaîtront qu’après de nombreuses années d’évolution de la maladie, à un stade plus tardif, en général en parallèle avec le vieillissement. En revanche, une maladie qui commence plus tard (après 65/70 ans) s’associera rapidement à d’autres symptômes. Ce sont les symptômes dits axiaux car ils prédominent sur l’axe du corps ou sur d’autres fonctions cérébrales. Au niveau psychique, ce peut être des difficultés de concentration : certains patients mettent davantage de temps pour réfléchir. Le ralentissement de la vivacité d’esprit survient avec l’âge chez certains patients, moins chez d’autres.

trouble sommeil Ce sont aussi les troubles de la veille et du sommeil : les troubles du sommeil paradoxal que nous avons décrits plus haut ; un sommeil de mauvaise qualité ; un sommeil fractionné ; dans la journée des endormissements irrépressibles. Cette plainte fréquente des parkinsoniens est liée à la maladie, indépendamment des médicaments qui peuvent parfois accentuer le phénomène : le cycle veille-sommeil est perturbé.

 Dans la sphère orale, les problèmes de déglutition peuvent apparaître à un stade plus évolué de la maladie. Ce peut être aussi une baisse du volume de la voix et des difficultés de l’articulation.

 Il peut y avoir une rigidité et des déformations qui gagnent l’axe du corps, d’où les postures très gênantes en flexion ou en latéro-déviation causant souvent des douleurs. Ce sont tous les troubles de la posture : marche, stabilité, freezing.

 Des troubles végétatifs : il peut y avoir pour certains patients des chutes de tension artérielle, des troubles urinaires, digestifs, une maladaptation au chaud ou au froid, des crises de sueur…

 cerveau123Bref, le cerveau commandant tout, jusqu’aux viscères, les patients peuvent être gênés par un certain nombre de ces troubles. Ceux-ci jouent un rôle important dans la détérioration de la qualité de vie. Une dépression, un manque de motivation, sont des symptômes plus handicapants au quotidien qu’un tremblement de la main. Ces autres symptômes doivent donc impérativement être pris en compte : chacun a ses traitements symptomatiques qui soulagent.

 123123Un autre article du Professeur Pollak fera le point sur  les médicaments et la chirurgie.

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