Accueil » Infos médicales » L’état de la recherche clinique dans la maladie de Parkinson (suite)

Par le Professeur Pierre Pollak,

Chef du Service Neurologie des Hôpitaux Universitaires de Genève

Les traitements : médicaments et chirurgie

 médicamentLes médicaments

Il existe deux groupes de médicaments : les médicaments dopaminergiques d’une part, qui sont  la L-dopa et les agonistes dopaminergiques qui miment l’action de la dopamine, et d’autre part les médicaments d’appoint.

 La L-dopa est le meilleur médicament symptomatique de la maladie de Parkinson. Mais chacun sait que, au fur et à mesure des années et de la progression de la maladie, la motricité va progressivement fluctuer d’une heure à l’autre en fonction des prises. Les fluctuations motrices sont donc la première complication ; la seconde, après des années de traitement continu à la L-dopa, ce sont les dyskinésies. Pendant la phase de réponse à la L-dopa, il y a des mouvements involontaires qui peuvent perturber le geste.

 enveloppe questionPourquoi n’arrive-t-on pas à entraîner un bénéfice constant 24 h/24 ? Deux facteurs interviennent : la sévérité de la dénervation dopaminergique d’abord, les patients ayant une perte de cellules dopaminergiques sévère et rapide sont plus à même de développer ces complications. La deuxième cause est la brève durée d’action de la L-dopa, comme d’ailleurs beaucoup de substances naturelles. Nos enzymes détruisent les productions naturelles du corps. Ainsi, deux ou trois heures après l’absorption, il ne reste plus beaucoup de dopamine. La thérapeutique idéale serait une perfusion de dopamine directement dans le cerveau, ce qui n’est pas très pratique ! C’est pourquoi on recommande au patient de prendre souvent de petites doses de L-dopa, pour mimer au plus près la production constante de dopamine à l’état normal.

 L-DopaEn dehors de la L-dopa dont on a amélioré les modes de prescription, il y a actuellement une trentaine d’essais cliniques avec des médicaments qui modulent d’autres neuromédiateurs. Car il n’y a pas que la dopamine qui soit déficiente dans le cerveau du parkinsonien. Cela apparaît soit indirectement en relation avec la lésion dopaminergique, soit directement par lésion d’autres systèmes. Il s’agit par exemple des systèmes qui fonctionnent avec l’adrénaline, la sérotonine, le glutamate, l’acétylcholine (dont certains récepteurs reconnaissent la nicotine) ou l’adénosine. On peut donc améliorer le fonctionnement d’autres neuromédiateurs ; les effets ne seront jamais comparables à ceux de la L-dopa, mais ces médicaments viennent en adjonction et améliorent le résultat final. Ainsi, le café modifie les récepteurs à l’adénosine : on a des médicaments qui sont « café like » et qui ont la propension à améliorer le Parkinson sans déclencher de dyskinésies ! Un médicament qui influence le glutamate est déjà commercialisé, c’est l’amantadine – qui peut diminuer les mouvements involontaires sans aggraver le Parkinson. Il y a aujourd’hui d’autres médicaments encore à l’essai qui modulent ces diverses neurotransmissions, et, dans quelques années, on verra arriver ces médicaments d’appoint sur le marché.

 questions.2Comment faire pour les patients qui ont les plus grandes fluctuations motrices ?

Quand on est en phase off et que l’on n’arrive presque pas à marcher et/ou quand on est en phase on, et que l’on tient difficilement assis sur une chaise à cause des dyskinésies, cela vaut la peine de tenter les traitements par perfusion continue. C’est une astreinte, ce sont des traitements dits invasifs car ils impliquent un matériel sophistiqué, mais ils peuvent être très bénéfiques : le premier est l’apomorphine, un agoniste dopaminergique déjà ancien. Il s’administre par perfusion sous-cutanée grâce à une mini-pompe placée dans un petit sac, caché sous le vêtement. Tous les matins, on met le dispositif en place, souvent grâce à une infirmière, ce qui représente une contrainte. L’autre thérapeutique continue, c’est la Duodopa ® : la L-dopa est perfusée directement dans le duodénum. C’est plus invasif que l’apomorphine car il faut faire une gastrotomie, c’est-à-dire un accès direct à l’estomac par une ponction à travers la paroi abdominale. Ainsi, même quand l’estomac se ferme lors des repas, la perfusion est peu influencée. L’avantage de ces traitements est d’entraîner une activité dopaminergique continue. Les astreintes et les risques de ces deux traitements doivent être mis en balance avec les bénéfices attendus et confrontés à ceux de la stimulation cérébrale profonde par neurochirurgie. Si cette balance est favorable, ces deux traitements ont prouvé leur efficacité.

 questions.3Les effets indésirables des agonistes dopaminergiques

Les agonistes dopaminergiques sont souvent prescrits en première intention pour retarder les complications motrices de la L-dopa. Néanmoins, il a été prouvé qu’ils peuvent déclencher des troubles du comportement. La dopamine augmente les désirs, la motivation, elle peut entraîner des illusions ou hallucinations visuelles et, chez certaines personnes, des comportements à risques : on connaît des patients parkinsoniens qui conduisent à 200 km/h, qui se ruent au casino, qui dépensent inconsidérément au point de mettre en danger leurs finances, qui grignotent toute la journée, qui ont des activités hypersexuelles. Cela signifie que le traitement par agoniste dopaminergique a été trop fort pour une personne donnée.

questions.5 Le médecin doit donc connaître la personnalité du patient à qui il va prescrire un tel médicament. Il existe des joueurs pathologiques ou des personnes qui changent de partenaire sexuel tous les jours, sans prendre de médicaments dopaminergiques ; si, chez ces patients, vous prescrivez un milligramme d’agoniste dopaminergique, le comportement va flamber. Le médecin doit régler la dose médicamenteuse en fonction du comportement de chaque patient.

 Il y a eu des études pour essayer de lier notre état dopaminergique de base avec notre comportement : un des comportements qui varie le plus d’une personne à une autre est l’activité sexuelle (de zéro partenaire dans la vie jusqu’à un nouveau tous les jours, voire plus). Une étude a montré une corrélation de ce comportement avec l’activité d’un type de récepteur dopaminergique. Cela pour montrer que chaque individu est différent, que les agonistes dopaminergiques ont une activité puissante et que leur prescription doit être maîtrisée.

Question :

 questions.6Au bout de combien de temps le traitement à la dopa est-il efficace ?

Réponse : Entre un jour et quatre mois. Pour dire qu’il y a une résistance à la L-dopa, il faut trois à quatre mois à 600 mg/jour au moins. Il peut y avoir des bénéfices très différés. Si l’on n’a pas eu cette dose et cette durée en début de traitement, il ne faut pas affirmer que la L-dopa est inefficace.

                                                                        La fin de cet important article dans le prochain courrier

 

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