Accueil » Infos médicales » La thérapie génique dans la maladie de Parkinson, un espoir pour l’avenir

therapie genique.4 En début d’année, les médias ont fait état d’une nouvelle avancée thérapeutique dans la maladie de Parkinson : la thérapie génique, qui était présentée comme un grand espoir pour les parkinsoniens. Beaucoup de personnes en parlaient, comme d’une possibilité immédiate de guérison. Au niveau de l’association, nous avons jugé nécessaire de faire le point sur ce sujet afin de tempérer certains espoirs des patients, mais aussi de souligner l’originalité de cette méthode qui ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson, mais aussi pour d’autres maladies dégénératives du système nerveux.

 therapie geniqueThérapie génique – Les premiers résultats d’un traitement en devenir

 therapie genique.1Au mois de janvier dernier, le Professeur PALFI, chef du service de neurochirurgie de l’hôpital Henri-Mondor, présentait les premiers résultats d’une étude clinique de thérapie génique, conduite par une équipe franco-britannique, pour des personnes atteintes par la maladie de Parkinson. Des résultats encourageants qui demandent à être renforcés par d’autres expérimentations. Mais la voie est ouverte et montre bien le rôle moteur de centres français, tel celui d’Henri-Mondor à Créteil, dans la recherche clinique.

 Le développement de la thérapie génique dans la maladie de Parkinson a été motivé par des observations bien connues des malades : après quelques années, la prise du traitement oral provoque des fluctuations motrices, des dyskinésies et quelquefois des troubles neuropsychologiques. Ces effets indésirables, souvent très invalidants, seraient liés à la prise intermittente de L-dopa qui entraîne des pics de concentration dans le cerveau et altère son fonctionnement.

 stimulation dopaminergiqueD’où l’idée d’utiliser une technique qui favoriserait une stimulation dopaminergique continue, locale. Comment ? Par l’introduction des gènes de trois enzymes qui permettent à un neurone de produire de la dopamine. Restait à trouver le bon vecteur (transporteur) – un virus sans danger pour l’organisme – qui pourrait transporter ces gènes à l’endroit désiré.

 

therapie genique.5Une conjonction de rencontres

 Les essais sur modèle animal commencent fin 1990. Et une « conjonction de rencontres a débouché sur l’approche que nous avons développée », explique le Pr Palfi. En effet, des recherches sont menées dans plusieurs pays et, en 2003, le laboratoire britannique Oxford Biomedica, qui développait sur les rongeurs les essais d’un nouveau type de vecteur dérivé d’un lentivirus (1) du cheval, contacte les équipes françaises du CHU Henri-Mondor et le CEA MIRcen (2). Ces dernières avaient publié des résultats encourageants sur le caractère non nuisible de la technique sur le primate. Les travaux ont donc continué en partenariat (le brevet appartient à Biomedica qui finance la recherche à 95 %) jusqu’à ce qu’il y ait assez d’éléments pour ouvrir un essai clinique en 2008. C’est ainsi que quinze personnes souffrant depuis au moins cinq ans de la maladie de Parkinson ont pu bénéficier de ce traitement.

 

(1)       Lentivirus : virus rendu inoffensif et transformé afin de transporter les trois gènes qui président à la synthèse de la dopamine

(2)       CEA MIRcen : centre de recherche préclinique intégré pour la thérapie génique et cellulaire, créé en association par le Centre d’Energie Atomique et l’INSERM en 2008 à Fontenay-aux-Roses

 

henri mondorLes malades ont été opérés à l’hôpital Henri-Mondor, à Créteil, (12 patients) et à celui d’Addenbrookes à Cambridge (3 patients), par le Pr Palfi.

 Après la pose d’un cadre stéréotaxique indispensable pour le repérage de la cible, le neurochirurgien injecte une solution contenant le vecteur lentiviral (appelé ProSavin) qui va permettre l’expression de trois enzymes (AADC, TH et CH1).striatumLa cible est le striatum, partie du cerveau qui reçoit la dopamine, normalement créée par les neurones de la substance noire.

 verveau2L’intervention se fait sous anesthésie générale, de manière bilatérale (le striatum est présent dans chaque hémisphère du cerveau). Une fois au bon endroit, le vecteur atteint la membrane du neurone, et les gènes qu’il contient s’intègrent dans son noyau. Les cellules reprogrammées peuvent alors fabriquer et sécréter de la dopamine. Bien que ce soit une chirurgie lourde, les patients ont pu être en ambulatoire dès le lendemain et quitter l’hôpital une semaine après l’intervention.

 Des résultats encourageants

 Les résultats montrent qu’une production de dopamine dans le striatum a pu être induite chez les quinze personnes, et le Pr Palfi confirme que leur suivi à long terme (quatre ans) a permis de montrer plusieurs concepts :

–          le lentivirus, l’outil nécessaire à cette transgénèse (transfert de gènes), est bien toléré ;

–          l’administration chirurgicale est également bien tolérée ;

–          la sécrétion de dopamine peut être visualisée, par imagerie, chez les patients qui ont eu la dose la plus forte. En injectant uniquement dans la partie motrice (la première atteinte dans la maladie de Parkinson), on a observé chez tous les patients un effet positif sur les symptômes moteurs avec un effet clinique dépendant de la dose. Plus on augmentait la dose, plus l’effet était important. Trois niveaux de dose ont ainsi été testés (x1, x2, x5).

therapie genique Après avoir démontré ces concepts de sécurité et d’efficacité, nous nous efforçons aujourd’hui d’améliorer le vecteur pour le rendre plus efficace. Cette construction virale améliorée permettrait d’induire une libération accrue de dopamine.

 Les expérimentations sont actuellement réalisées dans un modèle primate de la maladie de Parkinson au CEA Mircen. Elles permettront de valider les effets moteurs avec cette nouvelle construction (le transgène est légèrement modifié).

therapie genique.1 La prochaine « phase 2a » sera une étude permettant de démontrer l’inocuité de cette nouvelle construction chez le patient. Actuellement, la réponse motrice a été améliorée de 35 %. Nous espérons passer au-delà de 50 %.

 Ces premières phases de l’étude biomédicale en cours vont être suivies par la « phase 2b » qui nous permettra de comparer deux groupes : chirurgie et chirurgie placebo. C’est le prochain grand objectif de cette approche, et beaucoup de biothérapies n’ont pas passé ce cap-là. Aussi, nous nous efforçons d’améliorer la technique (visée des zones d’injection, par exemple) et d’optimiser la sélection des patients. D’autre part, nous étudions, dans un autre projet, dans quelle mesure il est possible d’améliorer les signes non moteurs qui sont liés à la dopamine, en injectant dans d’autres zones du striatum.

dopamine  Trop de dopamine ?

 dopamine.1Comme tout traitement, la thérapie génique peut entraîner des effets indésirables. Les dyskinésies en font partie. « Trop de dopamine peut induire ces dyskinésies. D’ailleurs, tous les patients ayant reçu la plus forte dose ont eu des dyskinésies six à huit semaines après administration de ProSavin car ils avaient gardé leur traitement dopaminergique oral, précise Stéphane Palfi. Il a juste fallu baisser ce traitement oral pour réduire ces effets indésirables ». « Nous avançons prudemment dans l’augmentation des doses, par mesure de précaution. A terme, nous espérons que la sécrétion progressive continue de dopamine pourra amoindrir les dyskinésies et les fluctuations motrices. En réduisant le traitement oral, les évènements indésirables non-moteurs induits par la diffusion de la dopamine en continu en dehors des zones atteintes par la maladie pourront être réduits ».

therapie genique.5médicament Des bénéfices à confirmer

 Médicaments, neurostimulation profonde, thérapie génique… l’arsenal thérapeutique s’élargit et c’est tant mieux. Mais actuellement la thérapie génique est expérimentale. C’est un traitement chirurgical invasif destiné à des patients dont on ne peut plus améliorer les symptômes avec les médicaments, comme ceux qui sont éligibles à la neurostimulation profonde. Et cette dernière est, elle, opérationnelle.

 neurostimulationLa population de malades qui pourrait bénéficier de la thérapie génique est d’ailleurs assez semblable à celle la neurostimulation profonde : des patients qui gardent une sensibilité à la dopamine et commencent à ressentir les complications motrices.

 neurostimulation.1Il se dessine tout de même quelques différences entre les deux techniques chirurgicales. Ainsi la neurostimulation profonde semble mieux adaptée pour traiter les tremblements sévères, qui résistent à la dopamine. Alors que des patients qui auront une petite altération cognitive pourront vraisemblablement bénéficier plutôt de la thérapie génique que de la neurostimulation. « En théorie, la thérapie génique pourra s’adresser à un nombre plus important de malades que la neurostimulation profonde. Pour l’instant, dans le cadre des essais cliniques, elle s’adresse à des patients éligibles pour la neurostimulation profonde, rappelle le Pr Palfi. Nous pouvons ainsi, si besoin, proposer la chirurgie aux patients traités par thérapie génique. Nous l’avons d’ailleurs fait envers trois d’entre eux, qui avaient reçu les plus faibles doses, car leurs résultats par thérapie génique étaient insuffisants. »

 essai clinique prosavinEt pour demain ?

 Actuellement, les essais cliniques ProSavin sont réalisés uniquement à Henri-Mondor. Mais dans le cadre de la « phase 2b », plusieurs centres français, anglais et américains se joindront à cette étude biomédicale.

 therapie genique.6L’espoir des chercheurs est de pouvoir proposer la thérapie génique aux malades à l’horizon 2020. « Le prochain essai devrait accueillir une dizaine de patients. Nous avons ouvert une consultation supplémentaire pour expliquer les procédures aux patients désireux de rejoindre l’étude. Mais nous avançons très prudemment ! » conclut le Pr Palfi.

                                 

 

 

                                                                                                                     

 

 

 

Nos Commentaires

 

 

Cette thérapeutique, qui réalise la production de dopamine in vivo (dans l’être vivant) et en continu représente une alternative très intéressante dans des cas de maladie de Parkinson avancée où la prise intermittente de L-dopa s’accompagne d’effets indésirables très invalidants.

 

Cependant elle ne pourrait pas entrer dans la pratique avant les années 2020 et ne fait pas l’économie d’une neurochirurgie lourde.

 

Surtout, il faut bien noter qu’il s’agit d’une thérapeutique symptomatique, elle s’adresse à certains symptômes (rigidité et manque de mouvement) mais n’améliore pas les signes non moteurs de la maladie de Parkinson. Elle ne guérit pas la maladie elle-même qui continue à évoluer. (1)

 

En conclusion, il faut souligner l’intérêt de cette méthode qui va certainement ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la maladie de Parkinson et dans les maladies dégénératives du système nerveux. (2)

 

Références :

 

(1)       Pour le Pr Palfi, « cette voie thérapeutique ne ralentit pas le cours de la progression de la maladie de Parkinson qui est appelée à s’aggraver à mesure de la déperdition de la dopamine ».

 

(2)       « The Lancet 10 janvier 2014, Stéphane Palfi et collab. Et éditorial John Stoessi »

«  Le Quotidien du médecin » Janvier 2014

Docteur Josette Groulet, avec la collaboration de l’équipe du Bureau de l’AGPL

 

 

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